不完全性川崎病的诊疗进展

关键词　川崎病　不完全性　进展

川崎病（KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性、自限性且病因不明的血管炎症候群，主要以全身毛细血管非特异性炎症为主要病理表现，其中冠状动脉最容易受到严重损害，进而形成冠状动脉瘤或引起冠状动脉扩张，严重时导致猝死。KD主要影响婴儿和年幼儿，以亚洲地区的发病率最高，目前已成为引起儿童获得性心脏病的首要病因。随着对此疾病研究的不断深入，诊断不完全性川崎病（IKD）越来越受到重视。有研究显示，IKD发病率21.3%。研究表明IKD多发于新生儿，其临床表现更为隐蔽，冠状动脉发病率也高于年长儿［1］。一项日本的多中心临床研究显示，川崎病合并冠状动脉损害的患儿中，约5%的病例临床表现低于3项，易发于6～12个月及5岁以上儿童，需要引起临床上足够重视，同时给予合理的治疗。由于KD的发病原因及机制至今仍不明确，给患儿早期诊断带来一定困难，特别是IKD的诊断、治疗仍然有争议，其临床症状多不典型，极易误诊。现就不完全KD的诊断及治疗进展作一综述如下。

临床诊断

最新临床典型KD诊断标准［2］：①发热持续≥5天，使用抗生素治疗失败，且无法用已知疾病的病理所解释；出现以下临床症状中4项及以上：②双眼充血但无渗出物出现；③口腔变化（口唇发红、杨梅舌，咽部黏膜充血）；④全身多形性皮疹；⑤四肢末端病变（急性期手足出现硬性水肿，指端有红斑；恢复期甲床有皮肤移性样蜕皮）；⑥单侧颈部急性非化脓性淋巴结肿大。若患儿发热≥5天，主要临床症状不足4项；但是经过超声或血管动脉造影确认有冠状动脉病变的患儿，也可确诊为KD。

不完全性KD的诊断标准［3］：患儿发热≥5天，其他五项临床症状中有2～3项，同时伴随猩红热、先病毒感染、EB病毒感染等之外的发热，可以确诊为IKD。另外，超声心电图或动脉造影发现冠脉异常，也是判断IKD的主要依据之一。虽然在发病的10天内只有少量发生动脉血管瘤，但是若冠状动脉存在扩张、管腔不规则、管壁回声加强等临床特征，或出现左心室收缩力下降、二尖瓣返流和心包积液均可以辅助诊断IKD。在美国诊断标准中，对不明原因发热≥5天的新生儿同时伴随有5项中1项，需要进行超声检查，检查若发现冠状动脉发生病变，可以确诊，而同时需要参考实验室检查指标：①发病7天后血小板计数≥450×109/L；②急性期白细胞计数≥15×109/L；③C-反应蛋白≥30mg/L；④红细胞沉降率≥40mm/小时；⑤清蛋白≤30g/L。

IKD的临床表现

典型KD诊断标准中的6项临床症状在IKD中以持续发热和肢端膜状脱屑多见，少见颈部淋巴结肿大。其中，指端末梢脱皮和肛周潮红为在IKD诊断中具有明显的特征性。有研究者依据IKD和典型KD出现六种临床表现的进行研究［4］，IKD患者中颈部淋巴结重大出现频率较低（30%），而典型KD病例出现频度为65%，IKD出现其他临床症状的频率分别为持续高热70%、口腔变化60%，四肢末端病变75%、皮疹55%。黏膜四周与皮肤的交界处发生特异性脱皮常常作为四肢末端病变患儿诊断IKD的主要依据，但是也有报道因转院而忽略特异性指端脱皮而出现误诊。

在已经确诊为IKD的患儿中，常常伴随有其他临床病症，如面部神经麻痹、下肢部分麻痹、急性腹泻、新功能不全等。但是这些临床表现并非IKD特异性表现，有报道显示，少数典型KD的患儿也出现上述并发症。KD往往出现主要病症延迟现象，不仅仅局限于发生在IKD，有些病例在发热第一天后已经发现冠状动脉血管瘤，随后出现皮疹、四肢末端病变及口腔变化，应引起高度重视。

不完全KD的诊断步骤

以依据KD主要临床病症为参考索，询问患儿病史，明确有无相关症状及症状的重要性然后，随后依据KD的主要诊断标准，特别重要的是对IKD诊断的参考症状标准判断，尤其是结核菌素（BCG）接种部位发生变化化具有很高的参考价值，因为在接种后3个月～5年患儿经常出现特异性变化。在常规体检时需要全面检查BCG接种部位变化及是否出现颈部淋巴结肿大等病症；若出现结核菌素接种部位变化，则应该作为主要参考标准之一；当出现发热并伴随1～4个主要症状及结核菌素接种部位变化，则可能有KD的可能。对发热原因不明的患儿诊断，包括IKD鉴别诊断需要考虑是否为KD。

治疗方法

IKD的治疗方案与典型KD基本相同，治疗KD的优选治疗方案是免疫球蛋白联合和阿司匹林，两者联用可以快速退热和改善临床症状，同时降低冠状动脉病变的发生率［5］。

阿司匹林：阿司匹林作为一种非甾体类药物，它可以抑制血小板环氧化酶的作用，阻断血栓素A2（TX-A2）的生成，进而抑制血栓的形成和减少血小板的凝集；单独使用阿司匹林起效慢，降低冠状动脉病变发生率的不明显，因此推荐与免疫球蛋白联合使用。美国心脏病协会（American　Heart　Association）提出大剂量服用阿司匹林［70～120mg/（kg·日）］，连续服药2周后，降低至5～10mg/（kg·日），直至病程的5～8周。考虑到亚洲人种对阿司匹林的胃肠道反应明显，且耐受性较差，有学者提出，在KD急性期的标准剂量是口服中等剂量阿司匹林［40～60mg/（kg·日）］，当患儿退热2～3天后降低剂量至［2～6mg/（kg·日）］，直至病程的5～8周，诊断发现无冠状动脉病变时即可停药，对于仍有冠状动脉病变的患儿则需要持续用药。当红细胞沉降率（ESR）和冠状动脉正常化，则可以作为停药的指征。若患儿确诊时已经停止发热，也无全身性炎症的临床表现，只需口服小剂量阿司匹林进行抗凝治疗。

免疫球蛋白：目前免疫球蛋白已经成为治疗KD的首要治疗方法。免疫球蛋白治疗灌装动脉瘤的作用已经得到临床的证实，但是其作用机理仍不明确；可能的机制为：抑制免疫细胞和淋巴细胞过度活化、减少lgG的生成，减低自身抗体产生、封闭单核巨噬细胞的生成（如IL-1、TNF等）、封闭血小板Fc受体，抑制了血小板的聚集和附着、抑制血小板源生长因子（PDGF）的生成、作用于致病菌和毒素等外源性抗原。临床应用有3种方案选择：①400mg/（kg·日），连用5天；②1g/（kg·日），连用2天；③单剂2g/（kg·日），10～12小时输入。迄今IVIG仍是唯一肯定的能降低冠状动脉病变发生率的药物，且IVIG剂量与冠状动脉病变发生呈负相关。Newburger等采用单次给药［6］，免疫球蛋白剂量2g/kg，治疗效果优于分次用药，能加快急性期症状的小时，且发生冠状动脉病变几率更小。Terai等提出冠状动脉瘤的发生率与免疫球蛋白剂量负相关［7］。有报道显示，1g/kg与2g/kg免疫球蛋白对预防和控制急性期炎性反应冠状动脉病变的发生无明显差异，但疗效均优于400mg/（kg·日），故目前临床上多使用1g/kg和2g/kg。最新研究发现免疫球蛋白的使用并非越早越好，而恰当的时机为发病1周内，并且在10天内使用对治疗均有效果。病程超过10天，只要患儿仍持续发热，或存在检查有全身炎性反应，仍可使用免疫球蛋白。目前已经有共识对首剂免疫球蛋白无效的患儿，可以再次使用IVIG，但再次用药的最佳剂量仍待商榷。约3%～5%的无反应型患儿再次使用免疫球蛋白后仍持续发热，对此类患儿尚无合适的治疗方案，目前常用的给药方案为第3种（通常2g/kg）和联合糖皮质激素。

皮质激素：皮质激素具有高效抗炎的作用，目前已广泛应用于各种血管性炎症。上世纪70年代在国外普遍应用皮质激素治疗急性期KD，也有人认为由于KD患儿存在血小板异常升高，处于高凝状态，使用皮质激素会促进冠状动脉扩张、激活凝血功能进而引起血栓形成，提高了心肌梗死发生的风险，因此不建议常规应用激素治疗。近年来随着对免疫球蛋白治疗无效患儿的追加激素治疗和初期治疗的激素广泛使用，有学者提出激素可以缩短热程、降低冠状动脉病变的发生率，早期抑制炎性因子反应，同时前瞻性的对KD的激素治疗进行研究评价。Meta分析表明，包括激素在内的早期治疗方案可以避免免疫球蛋白的再次应用，但对心血管不良事件和降低冠状动脉病变发生率无显著提高［8］。也有研究表明免疫球蛋白联合甲泼尼龙可快速缓解对免疫球蛋白治疗无效的KD患儿的临床症状，恢复冠状动脉的功能［9］。故对首次免疫球蛋白治疗无反应的患儿可以考虑应尽早使用激素进行治疗，但对阿司匹林-免疫球蛋白治疗方案有效的患儿应慎用。推荐最佳剂量为静滴甲泼尼龙20mg/（kg·日）用3天，热退后降至2mg/（kg·日），14天后减量停药［10］，也可直接口服泼尼松10mg/（kg·日），发热消失后逐渐减量停药，用药3～5周［11］。

其他药物治疗KD：在阿司匹林-免疫球蛋白标准治疗方案的基础上，对血小板计数较高的患儿，可联合其他抗血小板药物使用，如他汀类或氯吡格雷［12］，也可应用双嘧达莫、维生素E等。对形成血栓的患儿首先进行溶栓治疗，可以考虑使用尿激酶或链激酶、尿激酶。发生冠状动脉病变的患儿，需要定期到医院复查，密切关注冠状动脉变化情况。

外科手术及介入治疗：外科治疗KD适应证主要是形成巨大冠状动脉血管瘤并有血栓，冠状动脉血管瘤破裂或有长期存在心肌缺血的患儿，可考虑行冠状动脉搭桥术；对伴随有严重心肌梗死或心脏功能不全的患儿，需要考虑心脏移植术。介入治疗适用于冠状动脉左前降支有明显狭窄或有心肌缺血症状的患儿。

讨　论

KD小儿常见不明原因的血管炎性综合征，目前已经证实未经治疗情况下其冠状动脉病变发生率较高，而心血管是否受损是KD预后的主要标准，目前治疗的重点是提前诊断和阿司匹林与免疫球蛋白联合治疗，同时密切观察心血管变化，防止冠状动脉发生病变，减少病残率及病死率。近年来对KD的特征性病变、动脉异常的病因和病理研究方面取得了实质性进展，但仍缺乏对KD早期特异性的诊断指标，尤其是对于IKD的诊断更加困难。而IKD患儿与典型KD患儿有相同发生冠状动脉病变的危险性，有国外报道，部分患儿无发热临床症状，因此临床医生要特别在在诊断过程中注意不完全KD诊断标准的参考项目包括卡介苗接种部位发生的变化等，在小儿不明原因发热的诊断过程中往往需要考虑KD，尤其是IKD的可能性。

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