评价
应用腹部CT或MRI进行评价，一般每2周期进行评价。应用国际通用的RECIST标准进行疗效评价，根据肿瘤最大径总和的变化，分为CR、 PR、SD、PD。完全缓解（CR）：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：目标病灶缩小≥30%，至少维持4周；稳定（SD）：介于PR和PD之间；进展（PD）：增加>20%，或出现新病灶。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疼痛评分采用数字评分法，1～3分为轻度，4～6分中度，7～10分重度。骨髓抑制分度采用WHO化疗药物毒性反应分度标准（1998）分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。0度：血红蛋白>110 g/L，白细胞>4.0×109/L，粒细胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L；Ⅰ度：血红蛋白95～109 g/L，白细胞（3～3.9）×109/L，粒细胞（1.5～1.9）×109/L，血小板（75～99）×109/L；Ⅱ度：血红蛋白（80～94） g/L，白细胞（2.0～2.9）×109/L，粒细胞（1.0～1.4）×109/L，血小板（50～74）×109/L；Ⅲ度：血红蛋白（65～79） g/L，白细胞（1.0～1.9）×109/L，粒细胞（0.5～0.9）×109/L，血小板（25～49）×109/L；Ⅳ度：血红蛋白<65 g/L，白细胞<1.0×109/L，粒细胞<0.5×109/L，血小板<25×109/L。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20软件对数据进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用四格表资料的χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1效果
截止2012年7月，研究组23例患者接受共接受92个周期的化疗，平均每例接受重组人P53腺病毒注射液治疗8次，4周期化疗，12次热疗。随访2～6个月。结果显示，CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 5例，RR 为34.78 %，DCR为 78.26%。对照组25例患者共接受100个周期的化疗，平均每例接受4个周期的化疗，结果显示，CR 0例，PR 2例，SD 6例，PD 17例，RR为8.00%，DCR为32.00%，两组的DCR差异有统计学意义（χ2=10.32，P<0.05）（表2）。研究组：原有疼痛12例，经治疗后患者停用止痛药或止痛药物逐渐减量有10例，原有疼痛患者疼痛缓解率为83.33%；对照组：原有疼痛16例，治疗后原有疼痛患者止痛药停药或逐渐减量有4例，原有疼痛患者的疼痛缓解率为25.00%，两组的疼痛缓解率差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
2.2 不良反应
20例患者应用重组人P53腺病毒注射液后出现自限性发热，体温自行降至正常，胃肠道反应及白细胞减少及血小板降低等不良反应较轻。3例出现热损伤导致的皮下脂肪硬结，不影响继续治疗，2～3周后硬结消失。研究组23例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制18例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为21.74%，对照组Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制19例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为24.00%，两组患者的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。
3讨论
胰腺癌是消化系统恶性肿瘤中恶性程度高，预后最差的恶性肿瘤之一，胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，已成为消化道常见的恶性肿瘤。全世界每年胰腺癌新发病例20万人，在欧洲每年死亡人数超过4万人，美国每年死亡人数超过3万人，外科手术是其唯一有望根治胰腺癌的治疗方式，但由于该疾病早期诊断十分困难，在确诊时80%的患者失去了进行根治性手术的机会[5-6]。在中国胰腺癌的发病率也逐年增高，且发病率与死亡率几乎相同（1∶0.99），胰腺癌恶性程度高，预后差，5年生存率<5%[7]。对于晚期胰腺癌最大限度地提高有效率、延长生存期、减轻痛苦、改善生活质量为其治疗目标[8]。由于胰腺癌本身对放化疗不太敏感，因此，应用综合治疗手段治疗晚期胰腺癌显得尤为重要。
随着肿瘤多元化治疗以及生物转化医学的发展，肿瘤多学科综合治疗极大地提高了肿瘤的治疗效果。近年来，除了手术、化疗、放疗等恶性肿瘤的治疗手段，基因治疗作为一个新的治疗方法，也越来越引起重视。由深圳赛百诺生产的重组人P53腺病毒注射液由抑癌基因P53 和改构的5型腺病毒基因重组而成。抑癌基因P53主要起促使肿瘤细胞凋亡，以达到抗肿瘤的作用，改构的5型腺病毒基因携带治疗基因P53进入靶细胞内发挥作用，起载体作用。重组人P53腺病毒注射液对头颈部癌[9]、肝癌[10]等已显示出良好效果，但其在胰腺癌中的作用仍不清楚。Nishizaki等[11]在动物实验中观察到重组人P53腺病毒注射液与多西紫衫醇、放疗联合应用对NSCLC细胞株A549及H1299裸鼠移植瘤生长有显著地协同抑制作用。
热疗是综合治疗的重要手段之一，不仅可以直接杀灭肿瘤细胞，而且与化疗药物联合应用有协同增效作用。细胞膜在常温下呈液相，热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变，导致细胞内环境发生变化，并妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能[12]。
自热疗应用于临床后，关于热疗对细胞损伤的机制已做了大量的实验研究，实验表明加热可引起稀薄生物大分子和生化代谢的显著变化，在这些方面主要诱发两种效应：一为生物大分子DNA、RNA和蛋白质的调变及去稳定性；二为加热后由于代谢失调加快了代谢反应速度[13]。热疗联合化疗有协同作用，能更好的杀死肿瘤细胞[14-15]。目前研究发现， 高热改变了肿瘤细胞的通透性，提高了化疗药的血药浓度，并可逆转肿瘤细胞多药耐药性，抑制癌细胞DNA损伤的修复；同时高温可促进烷化剂及铂类药物与癌细胞DNA的结合，最终导致癌细胞凋亡；高温可直接诱导肿瘤细胞凋亡，从而直接杀伤肿瘤细胞[16]。
肿瘤的热化疗作为肿瘤综合治疗的一种新模式，已经在国内很多医院开展起来[17]，但基因治疗联合热化疗的综合治疗研究较少，本研究结果显示，近期RR为34.78%，近期DCR为78.26%，与单纯化疗比较，有较好的近期疗效，同时可提高患者的生活质量，疼痛缓解率明显提高，且未增加化疗药物的毒性，耐受性好。但本研究为回顾性分析，观察时间较短，总生存期及远期综合疗效需进一步观察。
[参考文献]
[1]Malvezzi M，Bertuccio P，Levi F，et al.European cancer mortality predictions for the year 2014[J].Ann Oncol，2014， 25（8）：1650-1656.
[2]Jemal A，Murray T，Samuels A，et al.Cancer Statistics，2003[J].CA Cancer Clin，2003，53（1）：5-26.
[3]De Witt J，Yu M，Al-Haddad MA，et al.Survival in patients with pancreatic cancer after the diagnosis of malignant ascites or liver metastases by EUS-FNA[J].Gastrointest Endosc，2010，71（2）：260-265.
[4]Yonemori K，Okusaka T，Ueno H，et al.the efficacy of 5-fluorouracil （5-FU） plus cisplatin therapy for controlling malignant ascites in advanced pancreatic cancer patients[J].Hepatogastroenterology，2007，54（80）：2383-2386.
[5]汤钊猷.现代肿瘤学[M].2版.上海：上海医科大学出版社，2000：132-134.
[6]Li D，Xie K，Wolff R，et al.Pancreatic cancer[J].Lancet，2004，363（9414）：1049-1057
[7]Chen W，Zheng R，Zuo T，et al.National cancer incidence and mortality in China，2012[J].Chin J Cancer Res，2016，28（1）：1-11.
[8]金懋林.消化道恶性肿瘤化学治疗[M].北京：北京大学医学出版社，2008：342-343.
[9]张珊文，肖绍文，刘长清，等.头颈部鳞癌基因治疗结合放射治疗的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2005，27（7）：426-428.
[10]Yang ZX，Wang D，Wang G，et al.Clinical study o ecombinant adenovirus-p53 combined with fractionated stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，2010，136：625-630.
[11]Nishizaki M，Meyn RE，Levy LB，et al.Synergistic inhibition of human lung cancer cell growth by adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer in combination with docetaxel and radiation therapeutics in vitro and in vivo[J].Clin Cancer Res，2001，7（9）：2887-2897.
[12]王晓东，刘学政.肿瘤热疗机制及临床应用研究进展[J].辽宁医学院学报，2011，32（4）：373-374.
[13]周继.实用肿瘤内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2006：163-164.
[14]李海金，董良，陈亚男，等.恶性腹腔积液体外高频深部热疗联合腹腔化疗的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（19）：1559-1562.
[15]李灿宇，张自森，薛长年，等.热灌注顺铂治疗晚期卵巢癌恶性腹腔积液的临床疗效[J].中国老年学杂志，2012， 32（17）：3656-3658.
[16]Esquivel J，Sticca R，Sugarbaker P，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin：a consensus Statement[J].Ann Surg Oncol，2007，14（1）：128-133.
[17]殷蔚伯.腫瘤放射治疗学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2002：23-24.
（收稿日期：2017-01-11 本文编辑：许俊琴）
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