浅谈蒽环类抗肿瘤抗生素研究进展

[摘要]蒽环类抗肿瘤抗生素是一类非常有效且常用的抗肿瘤药物，应用转铁蛋白受体单抗(TFR-M)为载体的免疫导向化疗能把化学抗肿瘤药物专一地导人体内残留的肿瘤细胞处，提高了肿瘤灶局部的化疗药物浓度，是一种疗效好、毒性低的抗肿瘤疗法；将脂质体技术应用于肿瘤化疗能减小毒性、延长寿命，多柔比星隐形脂质体给药组的肿瘤抑制率比普通脂质体高。

关键词：葸环类 抗生素 抗肿瘤 脂质体

中图分类号：R978.1文献标识码：B文章编号：1672-5085（2007）6-0208-03

1 近年开发的新的蒽环类抗肿瘤药物

1.1 4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-甲磺酰基-柔红霉素，是抗肿瘤药去甲氧柔红霉素的一种衍生物，在体内外均具有良好的抗肿瘤活性；在能使骨髓抑制的毒性剂量下，其对心脏的毒性低于柔红霉素，且对肾脏没有影响；并能克服传统的常用抗肿瘤药物治疗后所表现出的耐药性问题，在治疗一些用传统治疗方法难以凑效的肿瘤时，可作为首选药物。

1.2 3-去氨基-3-吗啉代-3去氧代-l0-羟基-盐酸洋红霉素(MX2)是亲脂性的吗啉代蒽环类化合物，能通过血脑屏障，其毒性低于其它多柔比星类药物，可抑制恶性胶质瘤细胞的生长。MX2系统毒性较低，其抗肿瘤活性与多柔比星相似，细胞毒素接近多药耐药细胞和蒽环类敏感的人和鼠肿瘤细胞亚系。MX2能与血浆蛋白、白蛋白结合，并且能与血浆脂蛋白相互作用，尤其是高密度脂蛋白，该研究证实MX2作为一潜在的抗脑肿瘤化疗药物可深入研究。

1.3 1，4-蒽醌1，4-蒽醌可阻止核苷转运，抑制DNA合成，诱导DNA分裂，减少L1210白血病细胞的生长和繁殖能力的抗肿瘤药物。1，4-蒽醌(毫摩尔范围内)在体外抗白血病肿瘤细胞活性和减弱肿瘤细胞对多种药物耐药的敏感性方面有相当大的优势[1] 。该药物可快速地与细胞膜和细胞核上的各种分子靶相互作用以阻止核酸、核苷转运。在停止给药后仍具有长时间的抗肿瘤作用。

1.4 DA-125DA-125与DNA有很高的亲和力，可抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，能通过生成强氧化物而诱导细胞凋亡[2]。

1.5 甲氧基吗啉代多柔比星甲氧基吗啉代多柔比星是一有前途的多柔比星衍生物，早期的体外研究证实该化合物通过细胞色素P450(CYP)3A经过肝的生物转化变成一较高细胞毒的代谢物。目前通过小鼠模型检验由CYP3A介导的代谢在体内抗肿瘤活性及MMDX本身的毒性，研究证实该药物通过诱导肝的CYP催化作用可提高治疗效力[3]。

1.6 3-脱氨基-3-羟基-4-(O-L-daunosaminy|)-4-脱甲氧柔红霉素(MENLO755)通过借助于各种分光镜的技术包括波谱分析、荧光分析及 H NMR鉴定，本品为多柔比星的二糖类似物，将其与多柔比星比较显示：其作用与多柔比星相似但比多柔比星强；它的药理学活性、作用机制及其作为有前途的抗肿瘤药有待进一步研究[4～5]。

1.7 肽一药物结合物蒽环类药物与肽链耦合而获得的肽一药物结合物可与肿瘤细胞膜上的特异性受体结合，从而增强其对肿瘤的选择性治疗作用。

2 蒽环类抗肿瘤抗生素新剂型的研究

2.1 免疫一结合物

约40年前，抗肿瘤药物的免疫靶向治疗已经用于提高对肿瘤细胞选择性的方法之一，但很少免疫-一结合物达到临床水平，近l0年来，又恢复了免疫一结合物的研究，有研究者用 TFR-M与表阿霉素、顺铂的偶联物对肺肿瘤患者进行免疫导向化疗，提高了肺内肿瘤灶局部的化疗药物浓度，是一种疗效好、毒性低的抗肿瘤疗法[6]。

2.2 用脂质体包封药物

用脂质体包封药物 研究证实[7] ，将脂质体技术应用于肿瘤的化疗，可显著增加药物的抑瘤效果，通过脂质体给药后可改变药物在体内的动力学特征，如增加血药浓度一时间曲线的曲线下面积、增加淋巴系统的导向性、降低正常组织的血药浓度等。

2.3 药物与聚乳酸-聚羟乙酸(PLGA)末端的基团键合

在化学上将多柔比星通过酯键与PLGA末端的基团键合，将多柔比星一PLGA结合物制成微小粒子。同多柔比星相比，微小粒子显示了较低的IC50值，在体内其抗肿瘤活性研究显示：与每日给予单一的多柔相比，一次注入微小粒子其抗肿瘤活性更强。对那些要求靶向肿瘤细胞并在肿瘤细胞释放药物的微小粒子，将多柔比星与PLGA键合的方法是潜在的、有益的方法[8]。

综上所述，20世纪90年代肿瘤化学治疗有不少重要进展，主要表现为新开发上市了一些有效的抗肿瘤药物、几种拓扑异构酶I抑制剂。这些新抗肿瘤药物的出现，使肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤等常见肿瘤症的疗效明显提高。同时也出现了一些内分泌治疗药物以及可用于肿瘤症的单克隆抗体，制备含高效“弹头”药物的偶联物，仅有微量偶联物达到靶位即可杀伤肿瘤细胞，是达到高效化的有效途径，它们不但为肿瘤症提供了新的有效武器，而且突破了原来主要用细胞毒药物治疗肿瘤症的范畴，开创了使用特异性单克隆抗体治疗肿瘤症的新模式。随着新世纪的来临，肿瘤症治疗的新思路一分子靶点药物的研究日渐深入广泛，此类药物的许多品种已进入临床研究并取得了可喜的疗效。

参考文献

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[2] Kim S G，Sung M ，Kang K W ，et a1.DA-125，a novel anthracy cline derivative showing high affinity DNA binding and topoisomerase II inhibitory activities，exerts cytotoxicity via C-Jun N-terminal kinase pathway[J].Cancer Chemother Pharmaco1.2001，47(6)：511—518.

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[4] Messori L，Temperini C，Piccioli F， et al.Solution chemistry and DNA binding properties of MEN 10755.a novel disaccharide ana1ogue of doxorubicin[J]. BioorgMedChem，2001，9(7)：1815

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[7] 吕万良，魏树礼，张强，等.阿霉素隐性脂质体与普通脂质体的抗肿瘤活性比较[J].中国药学杂志，2000，35(10)：67O～676.

[8] Yoo H S，Lee K H，Oh J E，et al.in vitro and in vivo antitumor activities of nanoparticles based on doxorubicin-PLGA conjugates [J].J Control Release，2000，68(3)：419.